Metillesekte mi saklasak? Metillemesekte mi saklasak?
Ayşe teyze 58 yıl önce Tunceli’de doğmuş. Yıllar sonra İstanbul’a göçmüşler. Et yemekleri ve hamur işlerini çok güzel yapar kendisi de severek yermiş. Sebze yemekleri ve yeşillikler ile arası pek de iyi değilmiş. Çocukluğundan beri çok görmemiş ki yeşillikleri sevsin de yesin. Kendini bildi bileli halsizlikten kurtulamamış ve hep “kansızlığın var!” demişler. 40’lı yaşlarında damar sertliği ve yüksek tansiyon illetine yakalanmış, 52 yaşında felç geçirmiş ve nihayetinde geçen sene de kalın barsak kanseri tespit edilmiş. Ayşe Teyze kansızlığı için ara ara kan hapları ile sürekli B vitamin hap ve iğneleri de kullanmış ama bunlar da pek çare olamamış. Geçen aylarda çok düşük kan değerleri olduğu için gittiği doktor Ayşe Teyze’nin kan tahlillerinin arasına homosistein diye çok duyulmamış bir tetkik eklemiş. Homosistein çok yüksek çıkınca Ayşe Teyze’nin yıllardır yaşadığı birçok rahatsızlıklarının temelinde metilasyon bozukluğu olduğunu düşünerek tedavi bu hedefe uygun olarak planlanmış.
Basitçe bir karbon (C) ve 3 hidrojen atomundan oluşan bir metil (-CH3) molekülünün hayatımızda çok önemli rolü bulunur. Yaşamımızın her saniyesinde metil moleküllerinin bir yapıdan başka bir yapıya taşınma işlemi milyonlarca kez tekrarlanır, bu işlem ile de metilasyon meydana gelir.
Peki nedir bu metilasyon ve neden metilasyon sağlığımız için çok değerli?
Metilasyon ile genetik şifrelerimiz olan DNA düzenlemesi (aktivasyon/inaktivasyon) yapar, vücudumuzdaki toksin ile bazı hormonların ve meydana gelen atıkların temizlenmesi desteklenir, ana enerji kaynaklarımızdan biri olan ATP üretilmesinde önemli rol alır, vücutta meydana gelen inflamasyonu (uzun sürdüğünde kronik hastalıklara sebebiyet veren iltihapsız bağışıklık sistemi yanıtı) kontrol altında tutar ve sağlıklı bir metilasyon özellikle kan damarlarının hasarına neden olabilen homosistein adlı aminoasitin (proteinlerin en küçük yapı taşı) düşük seviyede kalmasına sebep olur. Bunlar sadece birkaçı; bunun dışında da rol aldığı önemli yolağa katkıda bulunur.
Bu noktada saniyede milyonlarca kez nerdeyse tüm hücrelerimizde meydana gelen metilasyon (aslında namı diğer metiyonin) döngüsünde 1932’de varlığı tespit edilen homosistein aminoasiti aslında çok kritik bir noktada yer alır ve bunu basitçe tetkik ederek düzeyini ölçebiliyoruz. Ayşe Teyze’nin bu yapına kadar meydana gelen olası metilasyon kusuru olduğunu düşünebileceğimiz durum için homosistein seviyeleri daha erken yaşlarda bakılıp yüksek olduğu tespit edilseydi hem kansızlığına hem damar duvarı hasarlarına ve daha da önemlisi kalın barsak kanseri için belki de koruyucu hekimlik uygulamasına güzel bir örnek olarak homosistein düşürücü uygulamalarla önlem alınabilirdi. Tabii ki tüm bu rahatsızlıkların altında yatan tek neden homosistein ve metilasyon kusuru olduğu iddia edilemese de fonksiyonel tıbbın bütüncül yaklaşımı ile Ayşe Teyze en azından daha sağlıklı bir yaşama sahip olabilir, biraz daha ütopik düşünürsek eğer probleme dayalı öğretimin revaçta olduğu tıp fakültesi eğitiminde metilasyon, biyokimya ile klinik bilimler arasında daha önem verilerek ve detaylandırılarak ilişkilendirilirse hekimler için önemli bir kayıp önlenmiş olabilirdi.
Stres, yetersiz ve çöp denebilecek (işlenmiş, yoğun katkı maddeleri eklenmiş) gıdalarla beslenme (bu durumda önemli vitaminler (özellikle B ve C) ve minerallerin (çinko, demir, selenyum, vb) emilimi bozulmakta) ve toksinler (ağır metaller, alkol, sigara vb), bazı ilaçlar (antasitler, metformin, doğum kontrol hapları, vb) yoğun kahve tüketimi, serbest radikallerin (yani vücuttaki oksitlenme (paslanmanın) arttığı) artması homosistein yüksekliği ile direkt ilişkili olduğu bilinmektedir. Homosistein yüksekliği ile birliktelik gösteren hastalıkları aslında tek tek sıralamakta zorlanabiliriz. Çünkü metilasyon bozukluğu birçok mekanizmayı da etkilemektedir. Ancak özellikle bazı otoimmun hastalıklar, kansızlık, sinir iletim bozuklukları, kanser, otizm, davranış ve düşünme bozuklarıyla ilerleyen psikiyatrik rahatsızlıklar ile hormon dengesizlikleri metilasyon bozukluğuna bağlı meydana gelebilen hastalıklardan sadece birkaçı olarak göze çarpar.
Folat (vitamin B9) ve vitamin B12 (kobalamin) metiyonin döngüsünde, kritik öneme sahip iki vitamin olarak dikkatimizi çekiyor. Metiyonin döngüsünde Homosistein aminoasidinin metiyonin aminoasidine dönüşümünde folat ve vitamin B12’nin aktifleşmiş formları görev alarak vücudumuzun yukarıda bahsettiğim en önemli metil vericisi olan ve metilasyon fonksiyonunun en değerli son ürünü olan SAM (S-adenozil metiyonin) meydana getirilir. Demek ki folat ve vitamin B12 eksikliği, bu hususta diğer vitaminler ve minerallerden bir adım önde. Yani basit bir kan sayımında tespit edilen bir makrositer (büyük hücreli alyuvarların olduğu) aneminin -ki fonksiyonel vitamin B12 eksikliğinin yıllar sonra çıkabilen geç bir bulgusudur- sadece basit bir vitamin B12 eksiği olmadığı, aslında buzdağının altında önemli metilasyon kusurlarının olabileceğini öngörebilmelidir hekim. Vitamin B12 ve folat eksikliği kanda homosisteini yükseltir. Yukarıda saydığım ve sayamadığım birçok kronik hastalık için ipucu olabilen bu basit ve yüksek maliyetli olmayan testin sırf bir hastalığı direkt işaret etmiyor diye hastaların yıllık değerlendirme (çekap) paketine koymamak doğru mu diye düşünmeden edemiyorum. Ama yapılan birçok bilimsel çalışma, homosistein yüksekliğinin artmış Alzheimer riski ile kalp damar hastalıklarından ve kanserden ölüm oranında artışı işaret ediyor.
Diğer yandan homosistein yüksekliği ile karakterize metilasyon bozukluğunda sinir liflerinin miyelinizasyonu (sinir kılıflanması) ve nörotransmitter (sinir iletiminde görev alan moleküller) de bozulmaktadır. Yine son zamanlarda otoimmun mekanizmalarla ilişkilendirilen yaşlanan toplumun ve çağımızın vazgeçilmezi Alzheimer’da ve koruyucu kan-beyin bariyerinin bozulması ile ortaya çıkan geçirgen beyin sendromu da metilasyon kusuru marifetlerindendir.
Kabaca öğrendik ki folat ve özellikle vitamin B12 eksikliğinde metilasyon bozuluyor. Biz bu vitaminlerin miktarını kanda ölçebilir ve eksikliğini giderebiliriz. Peki kanda yeterli olduğu halde hala metilasyon kusuru belirtileri olanlar ya da eksikliği gidermek için destek vermenize rağmen hala değerler makul sürede yükselmiyorsa? Bu durumda da folat ve metiyonin döngülerinde iş gören enzim ve fonksiyonların yetersiz olduğunu anlayabilmemizi sağlayan daha özel testlere yönelmemiz gerekiyor. Bunlardan biri kan veya idrarda metil malonik asit (MMA) (hücredeki bir organel olan mitokondri içinde vitamin B12 yardımıyla enerji üretimi için kullanılan madde). Eğer MMA yüksek tespit edilirse fonksiyonel olarak vitamin B12 iş görmüyor demektir. Diğer yandan seyrek te olsa görülebilen ama akılda tutulması gereken bir genetik bozukluk (polimorfizm) ile aktif olmayan folatın, aktif formu olan metil folata dönüşmesi sırasında görevli enzimin (metil tetra hidro folat redüktaz (MTHFR)) çalışmaması durumu.
Ehh artık metilasyon ve bozukluğunu nasıl tanıyabildiğimizi öğrendiğimize göre çözümünü de bu yoldan verelim.. Fonksiyonel tıbbın hedefi her bireye özgü organizmasındaki hastalığın altında yatan nedenleri bulmak, eksik olanı yerine koyma fazla olanı çıkarmak ve hastalığını geldiği yol üzerinden geri çevirmeye yönelik bir yaklaşımdır. Metilasyon kusurunda da eksik olan folat ve vitamin B12 eksikliğini (bazı kişiler için ve çoğunlukla bunların aktif formları olan metilfolat ve metil kobalamin) gidermek, homosisteinin yükseliğini (ideali 6 – 8 mmol/L) kontrol altında tutmak. Bu değerlerin normalleşmesine rağmen hala metilasyon bozukluğu belirtileri devam ediyorsa da yukarıda bahsettiğimiz özel testleri kullanıyoruz.
Hem aktif olmayan hem de aktif olan folat ve vitamin B12 preparatları piyasada bulunabiliyor. Ama bunların haricinde;
Metilasyon kusurunun düzeltilmesinde önemli ip uçları
- En koyu yeşil yapraklılarla beslenin: Ispanak, pazı, karadeniz lahanası, dereotu, roka, kale, brokoli, vb
- B vitaminlerinden zengin diğer gıdalar tüketin: Ayçekirdeği ve buğday rüşeymi (vitamin B6); balık ve yumurta (vitamin B6 ve B12); peynir (B12); fasulye ve ceviz (vitamin B6 ve folat); koyu yeşil yapraklı bitkiler; asparagus, badem, and tam tahıllar (folat); ve karaciğer (vitamin B6, B12 ve folat)
- Hayvansal protein, doymuş yağ ve şekeri azaltın: Hayvansal proteinler homosisteini yükseltebilirken, şeker ve doymuş yağ vitamin depolarını tüketir.
- Mümkün olduğunca işlenmiş, rafine edilmiş ve kutulanmış hazır gıdalardan uzak durun
- Yoğun kahve (kafein) tüketiminden kaçının: Fazlası vitamin B seviyelerinizi düşürür
- Alkolü haftada 3 ile sınırlandırın: Fazlası vitamin B seviyelerinizi düşürür
- Sigara kullanmayın: Sigara vitamin B6’yı inaktive eder.
- Metilasyonu bozan ilaçlardan sakının: Antasitler, metformin, metotreksat, doğum kontrol hapları, karbamazepin, hidroklorotiyazid
- Azalmış mide asidini engelleyin: Yaşlanma, mide koruyucu ilaçlar (antasit ve proton pompa inhibitörleri ve midenin asit salgılanması bozan durumların tespiti. Bu durumlardan kaçınırken yetersiz mide asidinin (bitkisel sindirim yardımları ve mide asidi alarak) desteklenmesi gerekir. Mide asidi ile ilgili Dr. Mustafa Atasoy’un yazısı ile mide koruyucuların etkileriyle ilgili Dr. Tolga Enver Yücetürk’ün bu yazısını da mutlaka yeri gelmişken okumanızı öneririm.
- Antioksidanların ve vücudumuzdaki antioksidan enzimleri destekleyen beslenme tarzının sürekliliği. Ayrıca antioksidan sistemde önemli rolleri olan magnezyum ve çinkonun takviye edin.
Yeterli metilasyon ve fonksiyonel sağlıkla kalın.
Yazar: Doç. Dr. Serkan ŞENER / ANKARA / Acil Tıp
Kaynaklar:
- Finkelstein JD: The metabolism of homocysteine: pathways and regulation. Eur J Pediatr 1998; 157 (suppl 2): S40-4
- Atasoy M. Kavramlar ve Temeller: Metilasyon/ Vitamin B12, MMA ve Homosistein. Sy 143-151. Fonksiyonel Tıp Kitabı. 2018
- Sucu M, Karadede A, Toprak N. Homocysteine and Cardiovascular Disease. Turk Kardiyol Dern Ars. 2001; 29(3): 181-190
- Mandaviya PR,Stolk L, Heil SG. Homocysteine and DNA methylation: a review of animal and human literature. Mol Genet Metab. 2014 Dec;113(4):243-52.
- Shen L, Ji HF. Associations betweenHomocysteine, Folic Acid, Vitamin B12 and Alzheimer’s Disease: Insights from Meta-Analyses. J Alzheimers Dis. 2015;46(3):777-90.